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Zurück zu Zeitschriften »International Journal of Nanomedicine» Band 16

Wundheilungsaktivität von Opuntia ficus-indica-fixiertem Öl, formuliert in einer selbst-nanoemulgierenden Formulierung

Autoren Koshak AE, Algandaby MM, Mujallid MI, Abdel-Naim AB, Alhakamy NA, Fahmy UA, Alfarsi A, Badr-Eldin SM, Neamatallah T, Nasrullah MZ, Abdallah HM, Esmat A.

Veröffentlicht 9. Juni 2021 Band 2021: 16 Seiten 3889—3905

DOI https://doi.org/10.2147/IJN.S299696

Überprüfung durch einzelne anonyme Peer-Review

Herausgeber, der die Veröffentlichung genehmigt hat: Prof. Dr. Anderson Oliveira Lobo

Abdulrahman E Koshak, 1 Mardi M Algandaby, 2,3 Mohammad I Mujallid, 3 Ashraf B Abdel-Naim, 4 Nabil A Alhakamy, 5 Usama A Fahmy, 5 Anas Alfarsi, 5 Shaimaa M Badr-Eldin, 5,6 Thikryat Neamatallah, 4 Mohammed Z. Nasrullah, 4 Hossam M. Abdallah, 1,7 Ahmed Esmat8,9 1Department of Natural Products and Alternative Medicine, Fakultät für Pharmazie, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 2Arzneipflanzenforschungsgruppe, Dekanat für wissenschaftliche Forschung, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 3Naturwissenschaftliche Fakultät, Department of Biological Sciences, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 4Department für Pharmakologie und Toxikologie, Fakultät für Pharmazie, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 5Department of Pharmaceutics, Fakultät für Pharmazie, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 6 Institut für Pharmazie und Industriepharmazie, Fakultät für Pharmazie, Universität Kairo, Kairo, Ägypten; 7 Abteilung für Pharmakognosie, Fakultät für Pharmazie, Universität Kairo, Kairo, Ägypten; 8Department of Pharmacology, Fakultät für Medizin, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien; 9Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Ain Shams University, Kairo, Ägypten Korrespondenz: Hossam M. Abdallah Department of Natural Products and Alternative Medicine, Faculty of Pharmacy, King Abdulaziz University, Jeddah, 21589, Saudi-Arabien Tel 966544733110 E-Mail [email protected ] Einleitung: Eine verzögerte Wundheilung stellt ein häufiges Gesundheitsrisiko dar. Traditionelle Kräuterprodukte wurden oft verwendet, um die Wundkontraktion zu fördern. Die aktuelle Studie zielte darauf ab, die Wundheilungsaktivität von Opuntia ficus-indica-Samenöl (OFI) und seiner selbst-nanoemulgierenden Wirkstoffabgabesystem-Formel (OFI-SNEDDS) in einem Rattenmodell mit Vollhautexzision zu bewerten. Methoden: Basierend auf der Tröpfchengröße wurde eine optimierte OFI-SNEDDS-Formel erstellt und für die anschließende Auswertung verwendet. Die Wundheilungsaktivität von OFI und OFI-SNEDDS wurde in vivo untersucht. Ergebnisse: Die Tröpfchengröße der optimierten OFI-SNEDDS-Formel betrug 50,02 nm. Die Formel zeigte am 14. Tag der Verwundung überlegene Heilungsaktivitäten im Vergleich zu mit regulärem OFI-Samenöl behandelten Ratten. Dieser Effekt wurde durch histopathologische Untersuchungen von H&E und Massons Trichrome-gefärbten Hautschnitten weiter bestätigt. Darüber hinaus zeigte OFI-SNEDDS die höchsten antioxidativen und entzündungshemmenden Aktivitäten im Vergleich zu mit OFI-Samenöl behandelten Tieren. Sowohl OFI als auch OFI-SNEDDS erhöhten signifikant den Hydroxyprolin-Hautgehalt und die hochregulierte Col1A1-mRNA-Expression, begleitet von einer verstärkten Expression des Transforming Factor-beta (TGF-β). Darüber hinaus verbesserte OFI-SNEDDS die Angiogenese, wie durch eine erhöhte Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) nachgewiesen wurde. Schlussfolgerung: OFI besitzt wundheilende Eigenschaften, die durch die Selbstemulgierung des Öls zu Nanotröpfchen verstärkt werden. Die beobachtete Aktivität kann zumindest teilweise auf seine entzündungshemmenden, prokollagenen und angiogenetischen Eigenschaften zurückgeführt werden. Schlüsselwörter: Opuntia ficus-indica, SNEDDS, Wundheilung, TGF-β, VEGF, Ratten

Wunden stellen eine zunehmende Bedrohung für die globale Gesundheit und Wirtschaft dar. Wunden nach Operationen und Diabetes sind unter den chronischen Wunden am schwierigsten zu behandeln. Auch eine verzögerte Heilung akuter Wunden könnte die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen. Es kann zu Funktions- und Mobilitätsverlust kommen. 1,2 In Europa und den USA besteht eine erhebliche Nachfrage nach Wundversorgungsprodukten. Im Jahr 2014 wurden die jährlichen weltweiten Kosten für die Wundversorgung auf etwa 2,8 Milliarden US-Dollar geschätzt. 3 Im Jahr 2019 ergab eine systematische Überprüfung von Studien zur weltweiten Prävalenz chronischer Wunden, dass chronische Wunden unterschiedlicher Ätiologie eine kombinierte Prävalenz von 2,21 pro 1000 Personen aufwiesen. Die meisten chronischen Wunden bestehen aus chronischen Beingeschwüren. 4 Wunde könnte als die Zerstörung eines lebenden Gewebes in Bezug auf zelluläre, anatomische und funktionelle Kontinuität definiert werden. 5 Wenn die Haut geschnitten, zerrissen oder durchbohrt wird, wird sie als offene Wunde bezeichnet. Auf der anderen Seite entsteht eine geschlossene Wunde durch ein stumpfes Gewalttrauma, das zu einem blauen Fleck führt, während die Brandwunden durch Hitze, Feuer, Ätzmittel, Strahlung, Elektrizität oder sogar Sonnenlicht erzeugt werden. 6

Die Wundheilung stellt einen Komplex komplizierter Kaskaden von zellulären und biochemischen Ereignissen dar, um die Gewebeintegrität – sowohl strukturell als auch funktionell – wiederherzustellen sowie die Festigkeit von geschädigtem Gewebe wiederherzustellen. Dies umfasst unaufhörliche Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen, die den Ablauf überlappender Phasen wie Entzündung, Wundkontraktion, Reepithelisierung, Geweberemodellierung und Granulationsgewebebildung mit Angiogenese ermöglichen. 7 Die Wundheilungsstadien schreiten typischerweise antizipiert und rechtzeitig voran. Ist dies nicht der Fall, kann eine unangemessene Heilung zu einer pathologischen Narbenbildung als „Keloidnarbe“ oder einer chronischen Wunde als „venösem Ulkus“ führen.8 Ziel der Wundversorgung ist es, die Wundheilung in einem optimalen Zeitpunkt mit minimalen Beschwerden und Narbenbildung angemessen anzuregen zum Patienten. Es muss in einer physiologischen Umgebung stattfinden, die die Gewebereparatur und -regeneration begünstigt. 6

Heilpflanzen enthalten eine Fülle von natürlichen Verbindungen, die wundheilende Eigenschaften zeigten. 9 Traditionelle Kräuterpräparate wurden oft zur Wundheilung im Zusammenhang mit verschiedenen Hauterkrankungen verwendet. Diese Präparate könnten im Allgemeinen durch Desinfektion, Debridement und Bereitstellung einer geeigneten Umgebung zur Unterstützung des natürlichen Heilungsverlaufs wirken.10 Interessanterweise ist ein hoher Prozentsatz der Weltbevölkerung immer noch auf traditionelle Medikamente zur Wundbehandlung angewiesen, die diese als wirtschaftliche Option zur Wundbehandlung betrachten. 11 Phytochemische Untersuchungen traditionell verwendeter Heilpflanzen ergaben mehrere nützliche Klassen phytochemischer Verbindungen wie Alkaloide, Phenole, Tannine, Terpene, Steroide, Flavonoide, Glykoside und Fettsäuren. Diese sekundären Pflanzenstoffe können eine potenzielle Rolle bei der Behandlung von Wunden spielen, indem sie die Blutgerinnung verbessern, Infektionen bekämpfen und die Wundheilung beschleunigen. 12 Opuntia ficus-indica (OFI), eine Heilpflanze, die zur Familie der Cactaceae gehört, wird traditionell für verschiedene Erkrankungen, einschließlich der Wundheilung, verwendet Tiermodelle.14.15 Auch OFI-Samenöl aus Tunesien zeigte ein Potenzial zur Wundheilung bei Ratten.16 Das Öl aus OFI-Samen aus Saudi-Arabien enthält hauptsächlich Palmitinsäure (10,6%), Linolsäure (5,9%), Ölsäure (8,1 .). %) und β-Sitosterol (24,9%) und zeigte in Tiermodellen entzündungshemmende Eigenschaften.17 Saudi-OFI-Samenöl wurde jedoch nicht auf sein Wundheilungspotenzial untersucht. Es wird erwartet, dass selbst-nanoemulgierende Drug-Delivery-Systeme (SNEDDSs) die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln fördern und eine bessere pharmakologische Aktivität aufweisen.18 Daher war das Ziel der aktuellen Studie, die Wundheilungsaktivität von Opuntia ficus-indica (OFI)-Samenöl und die Möglichkeit von Verbesserung dieser Aktivität unter Verwendung eines selbst-nanoemulgierenden (OFI-SNEDDS) Wirkstoffabgabesystems in einem Modell zur Exzision von Vollhaut bei Ratten.

Polyethylenglycol 200 und Tween 80 wurden von Sigma Aldrich (MO, USA) bezogen.

Samen von Opuntia ficus-indica (L.) Mill. (OFI) wurden vom Gouvernement Al-Baha, Saudi-Arabien, erworben und von Dr. Emad Al-Sharif (Pflanzenökologie, Dept. of Biology, Faculty of Science & Arts, Khulais, King Abdulaziz University, KSA) identifiziert. Eine Probe wurde im Herbarium der Fakultät für Pharmazie der König-Abdulaziz-Universität (OFI-1241) aufbewahrt. Ein Kilogramm der Samen wurde mit Hexan unter Verwendung einer Soxhlet-Apparatur extrahiert, wie zuvor berichtet. 17

Die durch Extraktion gewonnene Ölprobe wurde auf ihren Inhalt unter Verwendung eines Agilent 7820A Gaschromatographiesystems analysiert, das an ein Quadrupol-Massenspektrometer der Serie Agilent 5975 gekoppelt war, das im EI-Modus arbeitete, und auf einer Termo BPX70-Säule (50 m × 250 µm × 0,25 µm) (J&W Scientific, USA) wie bereits berichtet. 17

OFI-Samenöl (200 mg) wurde zuvor auf seine chemische Zusammensetzung analysiert und wie zuvor beschrieben standardisiert. SNEDDS wurden durch Mischen der angegebenen Mengen von OFI, Tween 20 und PEG 200 bei 40 °C hergestellt. Die Mischung wurde 60 s lang einem Vortex ausgesetzt, um eine Homogenisierung zu ermöglichen.17,19 Die Wirksamkeit der Emulgierung wurde durch Zugabe von 100 mg bewertet jede Mischung auf 50 ml doppelt destilliertes Wasser, gefolgt von magnetischem Rühren bei 37 ± 0,5 ° C.20, 21

Ein Dreikomponenten-Mischsystem wurde unter Verwendung des D-optimalen Mischungsdesigns optimiert. Die untersuchten Mischungssysteme umfassen Öl (OFI), Tensid (Tween 20) und Cotensid (PEG 200). Die Prozentsätze der Komponenten in jeder Mischung wurden zu 100 % aufsummiert. Die verwendeten Prozentsätze, ausgewählt auf der Grundlage vorläufiger Studienergebnisse (Daten nicht gezeigt), waren wie folgt: Öl; OFI (X1, 10-40%), Tensid; Tween 20 (X2, 30–50 %) und Cotensid; PEG 200 (X3, 20-40%). Als Reaktion wurde die durchschnittliche Globuligröße des hergestellten Systems (Y) untersucht. Die Versuchsdurchläufe wurden mit der Design-Expert® Software Version 11 (Stat-Ease Inc, Minneapolis, Minnesota, USA) erstellt. Die von der Software gesetzten Entwurfspunkte umfassten Kombinationen an Scheitelpunkten, Kantenmitten und Kantendritteln und wurden durch Kontrollübergänge und einen Gesamtschwerpunkt verstärkt. Dementsprechend bestand das vorgeschlagene Design aus 20 Durchläufen, die 5 Replikationspunkte und 4 Mittelpunkte enthielten (Tabelle 1). Die gemessene Größe wurde an verschiedene sequentielle Modelle angepasst. Anpassungsstatistikkriterien wurden berechnet, um das am besten passende Polynommodell auszuwählen. Die Wirkung der Prozentsätze der Komponenten auf die Globuligröße wurde durch Varianzanalyse (ANOVA) bei P < 0,05 bewertet. Die Zusammensetzung der optimalen Formulierung wurde durch numerische Optimierung vorhergesagt und die Erwünschtheitsfunktion wurde berechnet. Ziel des Optimierungsprozesses war es, die Globuligröße des formulierten Systems zu minimieren. Tabelle 1 Die Zusammensetzung von OFI-SNEDDSs, hergestellt auf der Grundlage des D-Optimal-Mischungsdesigns und ihrer gemessenen Globuligröße

Tabelle 1 Die Zusammensetzung von OFI-SNEDDSs, hergestellt auf der Grundlage des D-Optimal-Mischungsdesigns und ihrer gemessenen Globuligröße

Die dynamische Lichtstreuungstechnik wurde verwendet, um die OFI-SNEDDS-Kügelchengröße unter Verwendung eines Nano-ZS-Partikelgrößenanalysators (Malvern Instrument, Worcestershire, UK) zu messen. Die OFI SNEDDS-Probe wurde entsprechend mit entionisiertem Wasser verdünnt und vor der Messung 1 Minute gevortext. 22

Nach der Rezepturherstellung wurden die optimierte OFI-SNEDDS-Formel sowie das rohe OFI-Samenöl in 2% Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Lösung gegossen und vor den Experimenten mit einem Magnetrührer 30 Minuten lang gemischt. Die Endkonzentration der hergestellten Gele betrug 5% W/V OFI-Samenöl und ein Äquivalentgewicht des OFI-Samenöls der optimierten Formel. Das hergestellte Gel wurde hinsichtlich seiner Viskosität unter Verwendung eines Kegel-Platte-Viskosimeters (DV2T, Ametek Brookfield, USA) bei Umgebungstemperatur charakterisiert.

Fünfzig männliche Wistar-Ratten (190-220 g) wurden in der bestehenden Studie verwendet, die an der Animal Facility, Fakultät für Pharmazie, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi-Arabien, durchgeführt wurde. Die Ratten wurden in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus und einer konstanten Temperatur von 22 ± 2 °C gehalten. Das Versuchsprotokoll mit Tieren und deren Pflege wurde in Übereinstimmung mit der Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC) international durchgeführt Richtlinien und im Voraus von der Forschungsethikkommission der Fakultät für Pharmazie der King Abdulaziz University genehmigt (Zulassungsnummer PH-121-41).

Die Diffusion der präparierten Filme wurde mit einem Franz-Diffusionszellengerät (Microette Plus; Hanson Research, Chatsworth, CA, USA) gemessen.23 Nach der Haarentfernung wurde Haut (2 cm2) aus dem Bauchbereich männlicher Ratten zur Verwendung entnommen als Membran. Jede Diffusionszelle enthielt eine durch einen Film getrennte Donor- und Rezeptorkammer. Als Rezeptormedium wurde phosphatgepufferte Kochsalzlösung verwendet (pH 7,2), die Temperatur wurde bei 32 ± 0,5°C gehalten und die Rührgeschwindigkeit betrug 400 U/min. Nach 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 h erhielt der Autosampler Aliquots, die dann mittels HPLC analysiert wurden. Die In-vitro-Hautpermeationsdaten wurden verwendet, um Hautpermeationsparameter wie den stationären transdermalen Fluss (Jss), den Diffusionskoeffizienten (D) und den Permeabilitätskoeffizienten (Kp) zu messen. Als Funktion der Zeit wurde das pro Einheitsfläche der Haut durchdrungene Gesamtvolumen an OFI aufgetragen. Der Autosampler sammelte nach 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 und 24 h Aliquots und diese wurden dann durch HPLC analysiert. 24 Hautpermeationsparameter, stationärer transdermaler Fluss (Jss), Permeabilitätskoeffizient (Kp) und Diffusionskoeffizient (D).

Die Ratten wurden anästhesiert und die Rückenoberfläche jeder Ratte wurde rasiert und mit antiseptischer Lösung (70% Ethanol) ausgetauscht. Auf der Rückenfläche jeder Ratte wurde ein akuter Exzisionskreis mit voller Dicke (1 cm Durchmesser) eingraviert. Lidocainhydrochlorid (2%) mit 1:80.000 Epinephrin (4,4 mg/kg) wurde unmittelbar nach der Verwundung zur Schmerzlinderung in der Nähe des Wundbereichs subkutan injiziert. Mit Ausnahme von unbehandelten Tieren wurde bei jedem Tier eine Menge von 0,5 g jeder zugewiesenen Behandlung auf den verwundeten Bereich aufgetragen. Die Wunden wurden dann mit Vaseline-Gazes-Verband bedeckt und einmal täglich gewechselt.

Verwundete Ratten wurden willkürlich in fünf Gruppen (jeweils 10) wie folgt entfremdet:

Gruppe 1: Unbehandelte Kontrollratten ohne Behandlung.

Gruppe 2: Einmal täglich topisch mit dem einfachen Vehikel (Mischung aus Polyethylenglykol 200 und Tween 80 im Verhältnis 1:1) im Wundbereich behandelt.

Gruppe 3: Einmal täglich topisch mit regulärem OFI-Samenöl im Wundbereich behandelt.

Gruppe 4: Einmal täglich topisch mit OFI-SNEDDS im Wundbereich behandelt.

Gruppe 5: Positivkontrolle und einmal täglich topisch mit Mebo® Salbe, Julfar, VAE (β-Sitosterol, Berberin und Baicalin als Wirkstoffe in einer Basis aus Bienenwachs und Sesamöl) im Wundbereich behandelt.

Alle Behandlungen wurden 14 Tage lang fortgesetzt. Wunden wurden an den Tagen 0, 3, 7, 10 und 14 beurteilt und fotografiert. Am Tag 7 wurden vier Tiere aus jeder Gruppe durch Enthauptung getötet und die Haut im Wundbereich wurde herauspräpariert und in 10 % Formalin/Kochsalzlösung aufbewahrt. Am Tag 14 wurden die restlichen Tiere in allen Gruppen durch eine Ether-Überdosis getötet und die Haut im Wundbereich wurde seziert. Ein Teil der Haut jedes Tieres wurde in 10% neutralem Formalin aufbewahrt und der andere Teil wurde in flüssigem Stickstoff schockgefroren und bei –80°C für weitere Analysen aufbewahrt.

Der Durchmesser jeder Wunde wurde unter Verwendung eines Messschiebers (0–150 mm) gemessen; dann wurde der Prozentsatz der Wundkontraktion basierend auf der folgenden Formel berechnet:

Gesammelte Hautproben wurden sorgfältig mit eisgekühlter Kochsalzlösung gespült, vorsichtig zwischen Filterpapier abgetupft und gewogen. Zehn Prozent der Homogenate wurden in eisgekühlter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS, 50 mM Kaliumphosphat, pH 7,4) hergestellt, gefolgt von einer Zentrifugation bei 10.000 g für 20 min bei 4 °C. Der Überstand wurde zur Bestimmung von Malondialdehyd (MDA ), reduzierter Glutathion (GSH)-Gehalt, Superoxiddismutase (SOD)-Aktivität und Glutathionperoxidase (GPx)-Aktivität als antioxidative Biomarker. Darüber hinaus wurden die Konzentrationen von Interleukin-6 (IL-6), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und Hydroxyprolin bestimmt.

An den Tagen 7 und 14 gesammelte Wundgewebe wurden 24 h in 10% Formalin/Kochsalzlösung fixiert. Darauf folgte eine Dehydratisierung in aufeinanderfolgenden Konzentrationen von Ethanol, das in Xylol geklärt und in Paraffin eingebettet wurde. Gewebe in Paraffinblock wurden geschnitten (5 &mgr;m Dicke). Nach dem Entparaffinieren wurden die Gewebe rehydriert. Einige Schnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt und der Rest wurde mit Massons Trichrom gefärbt. Die histologische Untersuchung wurde von einem erfahrenen Pathologen ohne Kenntnis der Behandlungsgruppen durchgeführt. Abhängig vom Grad der Reepithelisierung, Bildung von Granulationsgewebe, Kollagenablagerung, Entzündungszellinfiltration und Wundheilungsphase (I, II oder III) am Tag 7 wurden die Schnitte anhand ihrer Häufigkeit von - bis bewertet.

MDA, GSH, SOD, GPx und Gesamtprotein wurden unter Verwendung kommerziell erhältlicher Kits (Katalog-Nr. 10009055, 703002, 706002, 703102 bzw. 701780, Cayman® Chemical, Ann Arbor, MI, USA) bewertet. Der Hautgehalt von IL-6, TNF-α und Hydroxyprolin wurde unter Verwendung von ELISA-Kits (Katalog # ab100772, ab236712 und ab222941 Abcam®, Cambridge, UK) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.

Gewebe von jeder Ratte am Tag 14 wurden in einer Ultraschallsonde homogenisiert. RNA wurde unter Verwendung eines Nukleinsäureextraktionskits (NucleoSpin®, Macherey-Nagel GmbH & Co. KG, Dürin, Deutschland) extrahiert. Die geschätzte Reinheit (A260/A280-Verhältnis) und die RNA-Konzentration wurden unter Verwendung von Spektrophotometrie (Dual-Wellenlängen Shimadzu, Spectrophotometer, Japan) erhalten. Um eine cDNA-Bibliothek zu konstruieren, wurde eine reverse Transkription unter Verwendung eines High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) durchgeführt. Dann wurde die PCR-Amplifikation unter Verwendung eines Taq PCR Master Mix Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA) unter Verwendung des Col1A1 (NM_053304.1)-Primers sowie GPADH (NM_017008.4) als Haushaltsgen abgeschlossen. Vorwärts-/Rückwärts-Nukleotidsequenzen von Col1A1 und GAPDH waren ATCAGCCCAAACCCCAAGGAGA / CGCAGGAAGGTCAGCTGGATAG bzw. CCATTCTTCCACCTTTGATGCT / TGTTGCTGTAGCCATATTCATTGT. Nach dem RT-PCR-Lauf wurden die Daten als Zyklusschwelle (Ct) ausgedrückt. Die relative Quantifizierung (RQ) von Col1A1 zu GAPDH wurde gemäß der Berechnung von Delta-Delta Ct (ΔΔCt) bestimmt.

Die immunhistochemische (IHC) Technik wurde verwendet, um TGF-β und VEGF in Gewebeschnitten nachzuweisen, indem sie mit HRP markiert wurden, das mit einem spezifischen Substrat reagieren konnte, um eine braune Farbe im Gewebe zu ergeben.25 Kurz gesagt, Gewebeschnitte (4 µm Dicke) wurden immunhistochemisch gefärbt mit den primären Kaninchen-Antikörpern gegen TGF-β und VEGF (Katalog-Nr.: ab229856 bzw. ab53465; Abcam®, Cambridge, UK). Die Bildquantifizierung wurde mittels Bildanalysesoftware (ImageJ, 1.48a, NIH, USA) als optische Dichte (OD) von braun gefärbten (positiven) Zellen über sechs verschiedene Bereiche für jeden Rattenschnitt durchgeführt.

Alle Daten werden als Mittelwert ± SD angezeigt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt, gefolgt von Tukeys Post-hoc-Test. Alle Analysen wurden durchgeführt und die Figuren wurden mit GraphPad Prism Software, Version 8.00 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) skizziert. Das Signifikanzniveau wurde als p < 0,05 akzeptiert.

Die hergestellten SNEDDs zeigten eine zufriedenstellende Kügelchengröße im Bereich von 50 bis 248 nm, wie in Tabelle 1 gezeigt. Um eine effiziente Penetration des Öls in die Hautschichten zu gewährleisten, wurde ein D-optimales Design verwendet, um die Kügelchengröße des vorgeschlagenen Systems zu optimieren, um den Wert zu minimieren. Das Mischungsdesign ermöglicht die Untersuchung von Veränderungen der Kügelchengröße als Funktion der relativen Prozentsätze von Öl, Tensid und Cotensid. Das Design umfasste sechs Modellpunkte, die die minimale Anzahl von Durchläufen darstellen, die erforderlich sind, um die Koeffizienten der Terme im ausgewählten Modell zu schätzen, fünf Punkte für fehlende Anpassung, die zusätzliche Informationen zum Testen der Anpassung des Modells liefern können, zusätzlich zu fünf Replikaten Punkte, die die Optimalität unterstützen und eine Schätzung des reinen Fehlers liefern.

Das am besten passende Modell für die Daten zur Globuligröße war das quadratische Modell basierend auf seiner größten Korrelation (R2) und der minimalen vorhergesagten Restquadratsumme (PRESS), Tabelle 2. Außerdem stimmten der vorhergesagte und der korrigierte R2 rational überein, und die Ein angemessener Präzisionswert von 44,55 (höher als 4) bestätigte die Möglichkeit der Modellnutzung, um den experimentellen Designraum zu erkunden. Fehlender Fit-F-Wert von 2,44 (P = 0,1207) zeigt an, dass der Mangel an Fit im Verhältnis zum reinen Fehler nicht signifikant ist. Es besteht eine Wahrscheinlichkeit von 12,07 %, dass ein F-Wert des Fehlens der Anpassung aufgrund von Rauschen so hoch sein könnte. Tabelle 2 Modellanpassungsstatistik der OFI-SNEDDSs Globuligröße

Tabelle 2 Modellanpassungsstatistik der OFI-SNEDDSs Globuligröße

Diagnostische Plots für die Globuligröße wurden entwickelt, um die Anpassungsgüte des quadratischen Modells zu überprüfen und festzustellen. Box-Cox-Diagramm für Leistungstransformationen, Abbildung 1A, zeigt einen besten Lambda (λ)-Wert von 1,06 (dargestellt durch die grüne Linie). Das 95%-Konfidenzintervall um dieses λ wird als 0,26-2,34 berechnet (dargestellt durch die roten Linien); das berechnete Konfidenzintervall enthält den Wert 1 (aktuelles λ dargestellt durch die blaue Linie); Dementsprechend ist keine spezielle Datentransformation erforderlich. 26 Das Erfordernis des Verzichts auf Transformation wird durch das Verhältnis von maximaler zu minimaler gemessener Globuligröße von 4,96 belegt, wobei ein Verhältnis von mehr als 10 wahrscheinlich die Notwendigkeit einer Transformation unterstreicht. Die farbigen Punkte, die der experimentell bestimmten Globuligröße im extern studentisierten Residuen vs. vorhergesagten Antwortdiagramm, Abbildung 1B, entsprachen, waren innerhalb der Grenzen zufällig gestreut, was auf das Fehlen eines konstanten Fehlers hindeutet. Darüber hinaus zeigt Abbildung 1C für das Residuen-gegen-Durchlauf-Diagramm eine zufällige Verteilung von Punkten, was zeigt, dass kein lauernder Faktor die gemessene Reaktion beeinflussen könnte. Darüber hinaus zeigt das Diagramm der vorhergesagten gegenüber der tatsächlichen Kügelchengröße, 1D, eine gute Linearität, die eine angemessene Übereinstimmung zwischen den beobachteten und vorhergesagten Werten widerspiegelt. 27,28 Abbildung 1 Diagnostische Diagramme für die Kügelchengröße von OFI-SNEDDSs (A) Box-Cox für Potenztransformationen (B) extern studentisierte Residuen vs. vorhergesagte Werte (C) extern studentisierte Residuen vs. Laufnummer und (D) vorhergesagt vs. tatsächlich Globuli-Größen.

Abbildung 1 Diagnostische Diagramme für die Globuligröße von OFI-SNEDDSs (A) Box-Cox für Potenztransformationen (B) extern studentisierte Residuen vs. vorhergesagte Werte (C) extern studentisierte Residuen vs. Laufnummer und (D) prognostizierte vs. tatsächliche Globuligrößen.

Ergebnisse der statistischen Analyse der Wirkung von Mischungskomponenten auf die Globuligröße von OFI-SNEDDS bestätigten, dass das quadratische Modell Signifikanz zeigt, wie durch seinen F-Wert von 160,60 (P <0,0001) belegt. Es wurde festgestellt, dass die Prozentsätze der drei Komponenten des Systems einen signifikanten Einfluss auf die Globuligröße bei einem Konfidenzniveau von 95 % ausüben. Darüber hinaus zeigten die binären Wechselwirkungen zwischen jeweils zwei der Mischungskomponenten (X1X2, X1X3 und X2X3) und die Interaktion zwischen den drei Komponenten (X1X2X3) ebenfalls signifikante Auswirkungen auf demselben Signifikanzniveau. Die codierte Gleichung, die das quadratische Modell beschreibt, wurde wie folgt generiert:

Y = 52,09 × 1 400,05 × 2 159,44 × 3 - 277,81 X1X2 264,14 X1X3 - 304,88 X2X3

Die interaktiven Einflüsse der Mischungskomponenten auf die Globuligröße wurden in den zweidimensionalen Kontur- und den dreidimensionalen Oberflächenplots grafisch dargestellt, Abbildung 2A bzw. B. Die Globuligröße nimmt mit steigender OFI-Konzentration signifikant zu, während sie mit steigenden Prozentsätzen zwischen 20 (X2) und PEG 200 (X3) abnimmt. Die Koeffizientengröße der linearen Terme zeigt an, dass die Tensid- und Cotensidwirkungen ausgeprägter waren als die des Öls. Die Zunahme der Globuligröße mit steigender Ölkonzentration in SNEDDSs wurde bereits früher berichtet und wurde anhand einer erhöhten Viskosität mit steigendem Ölgehalt erklärt, die anschließend zu einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Aggregation der Systemtröpfchen führt.29,30 Abbildung 2 2D-Konturdiagramm (A) und 3D Response Surface Plot (B) für den Einfluss von Mischungskomponenten auf die Globuligröße von OFI-SNEDDSs.

Abbildung 2 2D-Konturplot (A) und 3D-Response-Oberflächenplot (B) für den Einfluss von Gemischkomponenten auf die Globuligröße von OFI-SNEDDSs.

Im Gegensatz dazu könnte die Verringerung der mittleren Kügelchengröße bei höheren Tensiden auf eine vergrößerte Fläche an der Wasser-Öl-Grenzfläche aufgrund des Aufbaus von Tensidpartikeln zurückgeführt werden; dies könnte möglicherweise zu einer verringerten Grenzflächenspannung führen und vor der Koaleszenz von Tröpfchen schützen. 31–33

Die Optimierung von Medikamentenabgabesystemen zielt darauf ab, die Höhe der Variablen vorherzusagen, die zu einem Produkt mit den gewünschten Eigenschaften führen könnten. Der Optimierungsprozess in dieser Studie zielt darauf ab, die Globuligröße der vorgeschlagenen OFI-SNEDDSs zu minimieren, um die Öllöslichkeit zu verbessern und ihre Penetration durch die Hautschichten mit der erwarteten Steigerung der Wundheilungsaktivität zu verbessern. Die Gehalte an Mischungskomponenten, die SNEDDS mit minimierter Kügelchengröße ergeben, wurden durch numerische Optimierung wie folgt vorhergesagt: OFI-, Tween 20- und PEG 200-Prozentsätze von 10, 50 bzw. 40%. Die Software sagte voraus, dass die vorgeschlagene Formulierung eine Globuligröße von 52,09 nm mit einer Erwünschtheit von 0,989 erreichen könnte. Der prozentuale relative Fehler zwischen der vorhergesagten Größe und der beobachteten Größe (53,39) betrug 2,49 %. Dieser relativ niedrige Fehlerprozentsatz bestätigt die Glaubwürdigkeit der Optimierungstechnik. Der gemessene Polydispersitätsindex (PDI) betrug 0,199 mit einem Zetapotential von -11,2 ± 2,1. Die Viskosität des Gels mit der optimierten Formulierung betrug 48,3 ± 2,1 cp. Die vorgeschlagene Formulierung wurde weiteren Studien zur Wundheilungsaktivität unterzogen.

Vergleichende Permeationsprofile von optimiertem OFI-SNEDDS und unprozessiertem OFI-Gel sind in Abbildung 3 dargestellt. Es gab eine dramatische schnelle Diffusion von OFI (~30 %) nach 2 Stunden aus der optimierten Formel; die Diffusion aus OFI-OIL überstieg nach 2 h 13% nicht. Die optimierte Formulierung zeigte einen signifikant (P < 0,05) erhöhten transdermalen Fluss (0,22 ± 2,12 ng / cm2 · h) durch die Haut der Ratte im Vergleich zu OFI – OIL (0,17 ± 1,32 ng / cm2 · h). Hautpermeationsparameter, die aus den Hautpermeationsdaten berechnet wurden, sind in Tabelle 3 gezeigt, die auf die Wirkung von Tensid und Cotensiden zurückgeführt werden, die als Penetrationsverstärker in die Haut wirken, indem sie die Fluidität von Zellmembranlipiden erhöhen und die Dichte von Lipide der Zellmembran. Die verbesserte Diffusion von OFI-SNEDDS könnte auch durch die Fusion von Nanokügelchen mit Hautlipiden erleichtert worden sein, wodurch das Eindringen von OFI-SNEDDS in tiefe Hautschichten erleichtert wurde. Tabelle 3 Parameter der Hautpermeation von OFI-Öl und OFI-SNEDDS durch die Bauchhaut von Ratten Abbildung 3 Prozentsatz der kumulativen OFI-Permeation von OFI-SNEDDS-Gel und von OFI-OIL-Gel durch die Bauchhaut von Ratten.

Tabelle 3 Hautpermeationsparameter von OFI-Öl und OFI-SNEDDS durch die Bauchhaut von Ratten

Abbildung 3 Prozentsatz der kumulativen OFI-Permeation von OFI-SNEDDS-Gel und OFI-OIL-Gel durch die Bauchhaut der Ratte.

Die topische Anwendung von OFI-Samenöl oder OFI-SNEDDS zeigte eine leichte, nicht signifikante Verringerung der Wunden bis zum Tag 3. Am Tag 7 beschleunigte OFI-SNEDDS die Wundheilung signifikant im Vergleich zu unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollgruppen. An Tag 14 zeigten Wunden, die OFI-SNEDDS ausgesetzt waren, eine fast vollständige Heilung. Es ist bemerkenswert zu berichten, dass die hergestellte OFI-SNEDDS-Formel im Vergleich zur positiven Kontrollgruppe überlegene Heilungsaktivitäten aufwies ( 4A ). Die Bewertung des Prozentsatzes der Wundkontraktion zeigte, dass mit OFI-SNEDDS behandelte Tiere signifikant höhere Wundkontraktionen zeigten ( 4B ). Abbildung 4 (A) Fotografien, die den Wundverschluss bei Ratten zeigen, die mit topischer Anwendung von OFI-SNEDDS an Tag 7 und Tag 14 behandelt wurden. (B) Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf den prozentualen Wundverschluss. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05. ‡ Signifikanter Unterschied zur OFI-SNEDDS-Gruppe bei p <0,05.

Abbildung 4 (A) Fotografien, die den Wundverschluss bei Ratten zeigen, die mit topischer Anwendung von OFI-SNEDDS an Tag 7 und Tag 14 behandelt wurden. (B) Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf den prozentualen Wundverschluss. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05. ‡ Signifikanter Unterschied zur OFI-SNEDDS-Gruppe bei p <0,05.

Die H&E-Färbung von Hautgeweben, die am Tag 7 von unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollen (Negativkontrollen) gesammelt wurden, zeigte ein ausgeprägtes Ödem, entzündliche und proliferierende dünnwandige kleine Blutgefäße mit proliferierenden Fibroblasten (Granulationsgewebe; GT), die sich bis zum darunter liegenden Fett erstreckten (Abbildung 5A). . Die MT-Färbung zeigte überschüssige unreife dicke Kollagenbündel in oberflächlichen und tiefen Wundbereichen (Abbildung 5B). Hautschnitte von OFI-behandelten Tieren zeigten kleine Wundbereiche mit leichter Entzündung, deutlich proliferierende erweiterte verstopfte Blutgefäße und mäßige Kollagenablagerung (CD) in den darunter liegenden Muskeln und bedeckt mit einer vollständig epithelisierten oberflächlichen Schicht (Abbildung 5A). Die MT-Färbung der gleichen Gewebe zeigte eine mäßige Menge dünner reifer Kollagenbündel in oberflächlichen und tiefen Wundbereichen (Abbildung 5B). Diese histologischen Veränderungen waren mit denen vergleichbar, die bei Kontrolltieren beobachtet wurden. Abbildung 5 Histopathologische Wirkung von OFI und OFI-SNEDDS auf die Wundheilung von Ratten (X200). Die Felder A und B stellen Hautschnitte von Wundbereichen dar, die am Tag 7 gesammelt und mit H&E bzw. MT gefärbt wurden. Die Felder C und D stellen Hautschnitte von Wundbereichen dar, die am Tag 14 gesammelt und mit H&E bzw. MT gefärbt wurden. Pfeile zeigen gesunde Haut (schwarze Pfeile), Kollagenablagerung (rote Pfeile), entzündliche Infiltration (blaue Pfeile), Stauung (gelbe Pfeile) an.

Abbildung 5 Histopathologische Wirkung von OFI und OFI-SNEDDS auf die Wundheilung von Ratten (X200). Die Felder A und B stellen Hautschnitte von Wundbereichen dar, die am Tag 7 gesammelt und mit H&E bzw. MT gefärbt wurden. Die Felder C und D stellen Hautschnitte von Wundbereichen dar, die am Tag 14 gesammelt und mit H&E bzw. MT gefärbt wurden. Pfeile zeigen gesunde Haut (schwarze Pfeile), Kollagenablagerung (rote Pfeile), entzündliche Infiltration (blaue Pfeile), Stauung (gelbe Pfeile) an.

An Tag 14 zeigte die H&E-Färbung von Hautschnitten, die von unbehandelten und mit Vehikel behandelten negativen Kontrollgruppen erhalten wurden, Geschwüre mit darunter liegenden kleinen Wunden mit mäßiger Entzündung, verstreuten erweiterten verstopften Blutgefäßen, überschüssigem Kollagen und einer frühen Reepithelisierung (RE) des oberflächliche Schichten (Abbildung 5C). Die MT-Färbung der gleichen Gewebe zeigte moderate Mengen an reifen dünnen Kollagenbündeln mehr in oberflächlichen Wundbereichen (Abbildung 5D). Die Untersuchung von OFI-SNEDDS-Gruppen zeigte überlegene Wundheilungseigenschaften im Vergleich zu negativen Kontrollen, OFI-Samenöl und positiven Gruppen. Die H & E-Färbung zeigte, dass Hautschnitte aus der OFI-SNEDDS-Gruppe eine große Narbe mit wenigen proliferierenden verstopften Blutgefäßen mehr in oberflächlichen und tiefen Bereichen, überschüssigem Kollagen und bedeckt von vollständig epithelisierter Epidermis (Abbildung 5C) zeigten. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigte die MT-Färbung eine mäßige Menge an reifen dicken Kollagenbündeln in oberflächlichen und tiefen Wundbereichen (Abbildung 5D). Die Halbquantifizierung der histologischen Befunde an Tag 7 zeigt, dass Hautgewebe von OFI-SNEDDS-behandelten Ratten eine mäßige Kollagenablagerung (CD), keine Infiltration von Entzündungszellen (IC) und hauptsächlich Phase III (Remodelling) der Wundheilung aufwiesen (Tabelle 4 .). ). Tabelle 4 Histologische Merkmale der Wundheilung bei Tieren, die am Tag 7 . topisch mit OFI-SNEDDS behandelt wurden

Tabelle 4 Histologische Merkmale der Wundheilung bei Tieren, die am Tag 7 . topisch mit OFI-SNEDDS behandelt wurden

Die Daten in Tabelle 5 zeigen, dass mit OFI-SNEDDS und der Positivkontrolle behandelte Wundgewebe den MDA-Gehalt signifikant um 40 bzw. 35 % im Vergleich zu der mit Vehikel behandelten Kontrolle verringerten. Darüber hinaus zeigte OFI-SNEDDS die höchste antioxidative Aktivität im Vergleich zu OFI und den Tieren der positiven Gruppe. Es steigerte GSH, SOD und GPx in Wundgeweben signifikant um 33, 65 bzw. 42% im Vergleich zur mit Vehikel behandelten Kontrolle. Tabelle 5 Wirkung von OFI-SNEDDS auf den oxidativen Stress in der verwundeten Haut von Ratten

Tabelle 5 Wirkung von OFI-SNEDDS auf den oxidativen Stress in der verwundeten Haut von Ratten

6A zeigt, dass OFI und OFI-SNEDDS IL-6 in Wundgeweben signifikant um 32 bzw. 49% des unbehandelten Kontrollwertes senkten. In ähnlicher Weise wurde der Gehalt an TNF-&agr; im Wundgewebe durch beide Zubereitungen von 48 bzw. 60% der unbehandelten Kontrolltiere signifikant verringert ( 6B ). Abbildung 6 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Entzündung in der verwundeten Haut von Ratten. (A) repräsentiert den IL-6-Gehalt und (B) repräsentiert den TNF-α-Gehalt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

Abbildung 6 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Entzündung in der verwundeten Haut von Ratten. (A) repräsentiert den IL-6-Gehalt und (B) repräsentiert den TNF-α-Gehalt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

7A veranschaulicht, dass sowohl OFI als auch OFI-SNEDDS den Hydroxyprolin-Hautgehalt um 57 bzw. 73% der mit Vehikel behandelten Kontrolle signifikant erhöhten. Außerdem regulierten beide Präparate die relative Expression der Col1A1-mRNA um ungefähr 20 bzw. 87% der mit Vehikel behandelten Kontrolle ( 7B ). Fig. 7 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Kollagenbildung in verwundeter Haut von Ratten. (A) repräsentiert den Hydroxyprolin-Gehalt und (B) repräsentiert die relative Col 1-mRNA-Expression. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05. ‡ Signifikanter Unterschied zur OFI-SNEDDS-Gruppe bei p <0,05.

Fig. 7 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Kollagenbildung in verwundeter Haut von Ratten. (A) repräsentiert den Hydroxyprolin-Gehalt und (B) repräsentiert die relative Col 1-mRNA-Expression. Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05. ‡ Signifikanter Unterschied zur OFI-SNEDDS-Gruppe bei p <0,05.

Die Expression von TGF-β und VEGF – als fibrotische bzw. angiogenetische Marker – wurde verwendet, um den Grad der Wundheilung zu beurteilen. 8A und B spiegeln den Grad der TGF-β-Expression in Wunden von unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollen wider. Die Behandlung mit OFI-Öl (Fig. 8C) verursachte einen signifikanten Anstieg der TGF-β-Expression im Vergleich zu unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollen. Darüber hinaus verbesserte die Behandlung mit OFI-SNEDDS und positiver Kontrolle ( 8D und E) deutlich die TGF-β-Expression um etwa das Dreifache im Vergleich zu unbehandelten und mit Vehikel behandelten Gruppen, was in 8F als OD quantifiziert wird. 8 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Expression von transformierendem Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) durch immunhistochemische Färbung. (A) unbehandelte Kontrolle; (B) mit Vehikel behandelte Kontrolle; (C) OFI; (D) OFI-SNEDDS; (E) Positive Kontrolle. Negative Fotografien werden als Beilagen in ihre jeweiligen mit starker positiver Reaktion (C, D und E) eingefügt. (F) Quantitative Bildanalyse für immunhistochemische TGF-β-Färbung, ausgedrückt als optische Dichte (OD). Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

8 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Expression von transformierendem Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) durch immunhistochemische Färbung. (A) unbehandelte Kontrolle; (B) mit Vehikel behandelte Kontrolle; (C) OFI; (D) OFI-SNEDDS; (E) Positive Kontrolle. Negative Fotografien werden als Beilagen in ihre jeweiligen mit starker positiver Reaktion (C, D und E) eingefügt. (F) Quantitative Bildanalyse für immunhistochemische TGF-β-Färbung, ausgedrückt als optische Dichte (OD). Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Die statistische Analyse wurde durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test durchgeführt. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

Ein ähnliches Aktivitätsmuster wurde für die VEGF-Expression nachgewiesen, wie in 9 gezeigt. Jedoch konnte OFI-Öl ( 9C ) diesen angiogenen Marker gegenüber unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollen nicht verbessern. Nur OFI-SNEDDS und positive Kontrollgruppen (Fig. 9D und E) zeigten einen deutlichen Anstieg der VEGF-Expression als intensive Braunfärbung im Vergleich zu unbehandelten und mit Vehikel behandelten Kontrollen. Dieser Effekt wurde durch Quantifizierung der VEGF-Expression als OD bestätigt, wie in 9F gezeigt. Abbildung 9 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch immunhistochemische Färbung. (A) unbehandelte Kontrolle; (B) mit Vehikel behandelte Kontrolle; (C) OFI; (D) OFI-SNEDDS; (E) Positive Kontrolle. Negative Fotografien werden als Beilagen in ihre jeweiligen mit starker positiver Reaktion (C, D und E) eingefügt. (F) Quantitative Bildanalyse für immunhistochemische TGF-β-Färbung, ausgedrückt als optische Dichte (OD). Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Statistische Analyse durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

Abbildung 9 Wirkung von OFI-SNEDDS auf die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch immunhistochemische Färbung. (A) unbehandelte Kontrolle; (B) mit Vehikel behandelte Kontrolle; (C) OFI; (D) OFI-SNEDDS; (E) Positive Kontrolle. Negative Fotografien werden als Beilagen in ihre jeweiligen mit starker positiver Reaktion (C, D und E) eingefügt. (F) Quantitative Bildanalyse für immunhistochemische TGF-β-Färbung, ausgedrückt als optische Dichte (OD). Die Daten werden als Mittelwert ± SD (n = 6) dargestellt. Statistische Analyse durch Einweg-ANOVA gefolgt von Tukey-Test. * Signifikanter Unterschied zur unbehandelten Kontrollgruppe bei p < 0,05. #Signifikanter Unterschied zur mit Vehikel behandelten Gruppe bei p < 0,05. † Signifikanter Unterschied zur OFI-Gruppe bei p <0,05.

Eine detaillierte Charakterisierung des Öls wurde zuvor von denselben Autoren veröffentlicht (Ergänzungstabelle 1) .17 Palmitinsäure (10,68%), Linolsäure (5,9%), Ölsäure (8,16%), Campesterol (6,58%) und β-Sitosterol (24,98%) sind die Hauptbestandteile von OFI-Samenöl (Abbildung 10). Abbildung 10 Gesamtionenchromatogramm der GC/MS-Analyse der Hexanfraktion von OFI-Keimen.

Abbildung 10 Gesamtionenchromatogramm der GC/MS-Analyse der Hexanfraktion von OFI-Keimen.

Chirurgische und diabetische Wunden stellen ein weltweites Gesundheitsrisiko dar, da sie unter den chronischen Wunden am schwierigsten zu heilen sind. Vor Jahrzehnten wurden traditionelle pflanzliche Produkte oft zur Wundheilung verwendet. Es wurde berichtet, dass OFI-Samenöl aus Tunesien bei der Wundheilung wirksam war. 16 Dennoch wurde das saudische OFI-Samenöl nicht auf sein Wundheilungspotenzial untersucht. In der aktuellen Arbeit wurde SNEDDS verwendet, um die Abgabe- und Wundheilungseigenschaften von OFI-Samenöl in einem Vollhautexzisionsmodell bei Ratten zu verbessern, um SNEDDS des OFI-Öls und des Öls selbst auf ihre wundheilende Wirkung zu untersuchen.

Es wurde gefunden, dass sich selbstemulgierende Formulierungen leicht verteilen. Solche Formulierungen haben nicht nur den Vorteil, dass sie das Arzneimittel in einer stark löslich gemachten Form präsentieren, sondern zeichnen sich auch durch eine kleine durchschnittliche Tröpfchengröße aus, die einen großen Grenzflächenbereich für eine verbesserte Absorption der beladenen Therapeutika bietet. Im Gegensatz zu regulären Emulsionen, die typischerweise trübe bis undurchsichtige Formulierungen erzeugen, produzieren SNEDDSs durchscheinende Nanoemulsionen. Im Vergleich zu herkömmlichen Emulsionen, die empfindliche dispergierte Formen mit geringen Stabilitätseigenschaften sind, haben sich SNEDDS als vielversprechender Ansatz erwiesen, da es sich um thermodynamisch stabile und einfach herzustellende Formulierungen handelt. Somit können solche Systeme für Arzneimittel lipophiler Natur mit lösungsabhängiger Absorption die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Penetration durch Hautschichten stark erhöhen, was zu reproduzierbareren Hautkonzentrations-Zeit-Profilen führt. Emulsionen in Nanogröße bestehen hauptsächlich aus isotopischen Mischungen von Öl, Tensid und Cotensid, die bei Kontakt mit Hautflüssigkeiten unter leichtem Rühren einen spontanen Prozess der Bildung einer in-situ-Emulsion durchlaufen, wodurch eine schnelle Bildung einer feinen Emulsion begünstigt wird, d. in-situ-Emulsionen. 18,34,35

Die aktuellen Ergebnisse zeigten, dass sowohl OFI-SNEDDS als auch freies OFI-Öl den Wundheilungsprozess im Vergleich zu Wunden, die mit der Standard-Salbe, Vehikel und unbehandelten Gruppen bedeckt waren, verbesserten. Allerdings verbesserten sich die Geweberekonstruktion und die Heilungszeit in der OFI-SNEDDS-Gruppe im Vergleich zur OFI-Ölgruppe signifikant. OFI-SNEDDS beschleunigte den Wundverschluss; zum Beispiel wurde am Tag 3 nach der Verwundung eine leichte Abnahme der Schwellung bei mit OFI-SNEDDS behandelten Tieren festgestellt. Dieser Effekt war vergleichbar mit dem von mit OFI-Öl behandelten Tieren und höher als der von Mebo®, Vehikel und den unbehandelten Gruppen. An den Tagen 7 und 14 wurde eine signifikant verbesserte Wundheilungswirkung von OFI-SNEDDS im Vergleich zu OFI-Samenöl beobachtet, die anfänglich auf die Verbesserung der Gewebeaufnahme von OFI-Öl aus SNEDDS zurückgeführt werden kann. Darüber hinaus können diese Ergebnisse die Wirkung von OFI-SNEDDS auf die frühen Phasen des Heilungsprozesses widerspiegeln und somit die gesamte Epithelisierungsperiode beeinflussen, die im Vergleich zur OFI-Ölgruppe und der Standardgruppe signifikant kürzer war. Diese Verkürzung der Heilungszeit und die verbesserte Wundkontraktion durch OFI-SNEDDS wurden durch nanoskalige SNEDDS-Tröpfchen ermöglicht, die auf ihre Verbesserung der therapeutischen Wirkung mehrerer ätherischer Öle mit potentiellen Wundheilungseigenschaften untersucht wurden. 36,37 Daher wurde SNEDDS of OFI Seed Oil in dieser Studie wegen der Verbesserung der Wundheilungswirkung von OFI ausgewählt.

Histopathologische Untersuchungen von OFI-SNEDDS-behandelten Tieren an den Tagen 7 und 14 zeigten Anzeichen einer abgeheilten Hautstruktur, gekennzeichnet durch die Beseitigung von Ulzeration und Epithelisierung sowie eine ausgedehnte Bildung von Fibrose und Kollagengewebe. Darüber hinaus gab es eine signifikante Verringerung der Akkumulation von Entzündungszellen, was auf die Sicherheit von SNEDDS bei Ratten hinweist. Es wurde berichtet, dass die Wiederherstellung von verletztem Gewebe in mehreren Schritten abläuft, einschließlich Entzündung, Wundkontraktion, Angiogenese und Ablagerung der extrazellulären Matrix. 36,38 In jeder Phase können einzelne oder mehrere Mechanismen auftreten, die zum Gesamtergebnis des Wundheilungsprozesses führen. Die Regeneration eines verwundeten Gewebes beginnt mit der Rekrutierung von Immunzellen wie Neutrophilen und Makrophagen in den verletzten Bereich, um Entzündungsmediatoren wie TNF-α und IL-6 sowie verschiedene chemotaktische Zytokine und Wachstumsfaktoren abzusondern mehr Entzündungszellen anzuziehen und die Vermehrung von Fibroblasten zu fördern. Die Regulierung dieses frühen Stadiums der Entzündungsreaktion ist ein Schlüsselfaktor für die Wundheilungswirkung von OPI-SNEDDS, da es die Akkumulation von Entzündungszellen in Bezug auf die OFI-Gruppe hemmt und die Expression der Entzündungszytokine IL-6 und TNF . signifikant verringert -α-Rattengewebe. Die Kollagendisposition kann während der ersten Phase auftreten und während des gesamten Heilungsprozesses andauern. OPI-SNEDDS zeigte einen erhöhten Kollagengehalt, der mit Massons Trichrom gefärbt wurde, und eine hohe Expression im Col1A1-Gen und Hydroxyprolin, dem Hauptbestandteil von Kollagen und Indikator für die Kollagenmenge im Vergleich zu OFI. Bei der OPI-Behandlung waren die drei Parameter niedriger, was die verlängerte Entzündungsphase erklärt. Insgesamt war SNEDDS im Hinblick auf den Kollagengehalt von Vorteil, was bei der Wundheilung hilfreich war, da es Kraft zur Reparatur von Geweben verleiht. 39,40

Die Wundheilungsaktivität könnte auf die verschiedenen Bestandteile des OFI-Öls zurückgeführt werden. Das Öl ist reich an einer Mischung von Fettsäuren (gesättigt und ungesättigt), die für die Reparatur des Zellgewebes von Säugetieren unerlässlich sind. Fettsäuren altern die Reifung und Differenzierung des Stratum corneum, der äußeren Hautschicht, beeinflussen so den strukturellen und immunologischen Status der Haut und erhöhen die Durchlässigkeit. Darüber hinaus hemmen Fettsäuren die Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies sowie Zytokinen und beeinflussen somit die Entzündungsreaktion und Wundheilung. 41 ROS werden überproduziert und daher tritt an der Wundstelle eine Lipidperoxidation als Abwehrmechanismus auf, die oxidativen Stress und Zytotoxizität verursacht, was die Wundheilung verzögert ein erfolgreiches Ziel bei der Wundheilung.43 Eine deutliche Abnahme der MDA-Gewebekonzentration in der OFI-SNEDDS-Gruppe deutet darauf hin, dass die verstärkte Heilungsaktivität durch die Hemmung der Lipidperoxidation erfolgt. Darüber hinaus zeigte OFI-SNEDDS im Vergleich zu OFI-Samenöl die höchste antioxidative Aktivität in Bezug auf GSH, SOD und GPx. Dies deutet auch darauf hin, dass OFI-SNEDDS die Wundheilung durch die bemerkenswerte Verbesserung der antioxidativen Enzymaktivitäten beschleunigt.

Linolsäure (ω-6) (LA), die einer der Hauptbestandteile von OFI-Samenöl ist, soll die Wundheilung aufgrund ihrer Fähigkeit, die Hydratation aufrechtzuerhalten, und ihrer zweiphasigen Wirkung auf die entzündliche Phase der Gewebereparatur verbessern. 41 Darüber hinaus war Linolsäure für die wundheilende Wirkung von Kürbis- und Lucumanussölen verantwortlich. 41 Seine Wirkung könnte auch mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, die Produktion von Stickoxid (NO) zu erhöhen, das eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Makrophagen und Fibroblasten sowie der Disposition der extrazellulären Matrix spielt, wodurch die Reepithelisierung beschleunigt wird. Ölsäure (ω-9) ist ein weiterer Hauptbestandteil von OFI-Öl (8,16%), und es erzeugt aufgrund seiner Fähigkeit, sowohl Entzündungs- als auch Immunreaktionen bei Hautverletzungen zu modulieren, eine unterschiedliche Wundheilungsaktivität. Dies könnte daher bei der Behandlung von Hautwunden, insbesondere bei Hautverbrennungen und diabetischen oder Druckgeschwüren verwendet werden. 44 Es erhöht die Zahl der Neutrophilen in der Wunde und verringert die Dicke des nekrotischen Gewebes. Darüber hinaus erhöht es die Freisetzung von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor-alpha (VEGF-α) und Interleukin-1beta (IL-1β) nach der Inkubation von Neutrophilen.45 Tatsächlich enthält OFI-Öl (24,98%) β-Sitosterol, das als als angiogenetischer Faktor, der die Neovaskularisation im Maus-Matrigel-Plug-Assay und die Motilität von menschlichen Nabelvenen-Endothelzellen in einem In-vitro-Wundmigrationsassay stimulierte. 46,47 Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen konnte geschlossen werden, dass OFI-Samenöl wundheilende Eigenschaften besitzt, die durch die Selbstemulgierung des Öls in Nanotröpfchen verstärkt werden. Die beobachtete Aktivität kann zumindest teilweise auf seine entzündungshemmenden, prokollagenen und angiogenetischen Eigenschaften zurückgeführt werden.

In der aktuellen Studie zeigte die optimierte OFI-SNEDDS-Formel im Exzisionswundmodell bei Ratten eine überlegene Wundheilungsaktivität gegenüber regulärem OFI-Samenöl. Dies könnte zumindest teilweise auf seine antioxidativen, entzündungshemmenden, kollagenen und angiogenen Eigenschaften zurückgeführt werden.

Dieses Projekt wurde vom Dekanat für wissenschaftliche Forschung (DSR) an der King Abdulaziz University, Jeddah, unter der Fördernummer (RG-14-166-40) finanziert. Die Autoren danken daher DSR mit Dank für die technische und finanzielle Unterstützung.

Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten in dieser Arbeit.

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