Captopril Kapseln 2 mg: Aufschlüsselung der Wirkstoffe in Gelatinekapselhüllen | PZ - Pharmazeutische Zeitung

2021-11-26 06:13:06 By : Ms. Kay Hoo

Von Hanna Bröckelmann, Iska Krüger, Holger Latsch und Mona Tawab / Das Zentrallabor Deutscher Apotheker (ZL) untersuchte die Stabilität von Captopril-Kapseln mit unterschiedlichen Kapselhüllen und Füllstoffen. Insbesondere bei der Verwendung der Füllstoffe Mannit und mikrokristalline Cellulose sind Instabilitäten und Unverträglichkeiten des Wirkstoffs zu berücksichtigen.

Instabilitäten und Unverträglichkeiten des Wirkstoffs Captopril mit verschiedenen Füllstoffen sind seit langem bekannt. Bei der Verarbeitung mit den Füllstoffen Mannit und mikrokristalline Cellulose muss laut DAC / NRF-Formulierungsinformation „Captopril“ die Haltbarkeitsdauer begrenzt werden. Bisher fehlten jedoch valide Daten zum Ausmaß der Stabilitätsprobleme und damit auch zur Bestimmung der jeweiligen Aufbrauchsfrist.

Kapseln mit Kapselhüllen aus Gelatine (weiß und farblos) und Hypromellose (Zellulosekapseln)

In einer Vergleichsstudie wurden Captopril-Kapseln in einer Dosierung von 2 mg mit verschiedenen Kombinationen von Kapselhüllen und Füllstoffen hergestellt. Es wurden Kapselhüllen der Größe 1 aus Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose, Cellulosekapseln) in opak/weißer Farbe und aus Gelatine in opak/weißer Farbe und farblose Gelatine verwendet. Als Kapselfüllstoffe wurden 0,5% Aerosil ® Mischungen der Füllstoffe Mannit 35 (von Caelo, im Folgenden als Mannit bezeichnet), Lactose-Monohydrat (von Caelo, im Folgenden als Lactose bezeichnet) und mikrokristalline Cellulose (von Fagron) verwendet. Für jede Kombination wurden drei Kapselchargen von 120 Stück hergestellt und die Kapseln wurden in Weithalsgläsern bei 25°C und 60 Prozent relativer Luftfeuchtigkeit über einen Zeitraum von sechs Monaten gelagert.

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Die Kapseln mit dem Füllstoff Mannitol / Aerosil® wurden nach dem gravimetrischen Verfahren zur Einstellung der Chargenmenge (Massemethode) hergestellt, die mit Lactose / Aerosil® und mikrokristalliner Cellulose / Aerosil® mittels volumetrischer Chargenmengeneinstellung (Messzylinder Methode).

Als Produktionszuschlag für den Wirkstoff wurde bei der Herstellung ein Zuschlag von 10 Prozent erhoben. Zu jedem Testzeitpunkt wurden zehn Kapseln pro Probe geöffnet und mit der Kapselhülle analysiert. Dazu wurde eine ZL-validierte HPLC-UV-Analyse verwendet. Die Homogenität wurde durch die Bestimmung des Akzeptanzwertes (AV-Wert) gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuches (siehe Ph. Eur. 9, 2.9.40 Einheitlichkeit von Einzeldosis-Darreichungsformen) sichergestellt.

Als Spezifikationsgrenzen wurden ein AV-Wert kleiner gleich 15 und ein Wirkstoffgehalt zwischen 90 und 110 Prozent festgelegt. Der ermittelte Wirkstoffgehalt (bezogen auf den deklarierten Wirkstoffgehalt) wurde als Mittelwert aus insgesamt 30 getesteten Kapseln pro Kombination (je zehn Kapseln aus drei Proben) aus Kapselhülle und Füllstoff erhalten (siehe Tabellen 1 bis 3). Die analytische Prüfung erstreckte sich über sechs Monate.

Die erhaltenen Gehaltswerte zeigen einen deutlichen Abbau des Wirkstoffs Captopril in den Kapseln, die mit dem Füllstoff aus Mannit und mit Kapselhüllen aus Gelatine hergestellt wurden (Abbildung 1). Im Gegensatz dazu weisen Cellulose-Kapselhüllen eine deutlich bessere Stabilität auf; auch nach sechs Monaten war noch ein konstanter Wirkstoffgehalt in den Kapseln zu finden. Daher sollte die Haltbarkeit von Kapseln mit dem Füllstoff aus Mannit bei Verwendung von Gelatinehüllen deutlich reduziert werden oder besser auf Hypromellose-Kapselhüllen umgestellt werden.

* Auf Basis der erhaltenen Stabilitätsdaten eine weitere Stabilität von bis zu einem Jahr gemäß Tabelle I.4.2.1. der von DAC / NRF empfohlenen Nutzungsdauer.

Mit dem Füllstoff aus Lactose kann eine deutlich bessere Stabilität der Captopril-Kapseln 2 mg in den verschiedenen Hüllmaterialien erreicht werden (Abbildung 2). Dennoch ist auch hier ein Abbau des Wirkstoffs Captopril in Gelatinehüllen über einen Zeitraum von sechs Monaten zu beobachten.

Abbildung 1: Zeitlicher Verlauf des prozentualen Wirkstoffgehalts von Captopril-Kapseln 2 mg mit dem Füllstoff Mannitol / Aerosil®

Der Wirkstoffgehalt sank von durchschnittlich 103 bzw. 105 Prozent (weiß und farblos bei Gelatinehüllen) auf rund 93 bzw. 91 Prozent. Nach sechs Monaten lagen einige Einzelwerte bereits unter 90 Prozent des deklarierten Wirkstoffgehalts, zwischen 80 und 90 Prozent. Daher sollte die Haltbarkeitsdauer in Gelatine-Kapselhüllen auch für den Füllstoff aus Laktose auf drei Monate begrenzt werden. Bei Verwendung von Hypromellose-Kapselhüllen ist Laktose analog zum Füllstoff aus Mannit ebenfalls ausreichend stabil für sechs Monate.

Abbildung 2: Zeitlicher Verlauf des prozentualen Wirkstoffgehalts von Captopril-Kapseln 2 mg mit dem Füllstoff Lactose / Aerosil®

Bei Verwendung von mikrokristalliner Cellulose konnte auch über die Lagerzeit von sechs Monaten ein Abbau des Wirkstoffs beobachtet werden (Abbildung 3). Die Reduzierung des Inhalts erfolgte unabhängig von der Kapselhülle. Sowohl bei Cellulose- als auch bei Gelatinehüllen lag der durchschnittliche Wirkstoffgehalt von 30 Kapseln nach sechs Monaten unter 90 Prozent. Da zum Zeitpunkt der Prüfung von drei Monaten bereits ein reduzierter Wirkstoffgehalt festgestellt wurde, sollte die Haltbarkeit bei Verwendung von mikrokristalliner Cellulose auf vier Wochen begrenzt oder besser alternative Füllstoffe verwendet werden.

Abbildung 3: Zeitlicher Verlauf des prozentualen Wirkstoffgehalts von Captopril-Kapseln 2 mg mit dem Füllstoff mikrokristalline Cellulose / Aerosil®

Die Haltbarkeitsdauer von Captopril-Kapseln 2 mg muss entsprechend der verwendeten Kapselhülle und des verwendeten Kapselfüllers angepasst werden (Tabelle 4). Die höchste Stabilität wird bei der Verarbeitung von Captopril mit den Füllstoffen Mannit und Lactose in Hypromellose-Kapselhüllen erreicht. Sind ausdrücklich Gelatine-Kapselhüllen vorgesehen, sollte Laktose als Füllstoff gewählt und die Haltbarkeit begrenzt werden. Die Verwendung von mikrokristalliner Cellulose als Füllstoff sollte unabhängig von der Kapselhülle möglichst vermieden oder die Haltbarkeit stark reduziert werden.

Die für Captopril-Kapseln in einer Dosis von 2 mg erhaltenen Ergebnisse sind nicht uneingeschränkt auf andere pädiatrische Dosierungen übertragbar. Auch Instabilitäten und Inkompatibilitäten sind bei unterschiedlichen Dosierungen möglich. /